海洋药物药理作用的研究李明泽，高世勇，邹翔，季宇彬(哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究发展中心，哈尔滨150076)【中图分类号】R96【文献标识码】A f文章编号】1672-2809(2005)03-0161-05海洋是生命的最初发源地，海洋面积占地表面积的70．8％．体积占生物圈的95％．地球上动物界的32个门类中，有23个门类生活在海洋中。海洋中还有大量的海生藻类和微生物．粗略估计较低等海洋生物物种约为15—20万种。海洋不仅是巨大的物质宝库，又是潜力巨大的天然药源。海洋生物的多样性、复杂性和特殊性使源于其中的海洋天然产物也具有多样性、复杂性和特殊性。这正为寻找海洋生物活性物质提供了丰富的物质来源【l】。海洋药物具有抗肿瘤、抗病毒、抗心脑血管疾病、抗衰老、消炎镇痛等多种生物活性。向大海索取更多的药品，造福于人类的健康，已成为人们普遍关注的新课题，也是海洋资源开发利用的重要内容之一。目前国内外海洋药物研究开发的重点领域有抗病毒与抗肿瘤药物，心脏、脑血管药物，抗菌素和消炎镇痛药，维生素，海洋生物酶以及以虾、蟹壳中提取甲壳质和甲壳胺制成人工皮肤和多功能医用复合卫生材料等【2】。1中枢神经系统药理作用中枢神经系统药理作用主要集中于海洋生物毒素。海洋生物毒素具有4个主要特征：(1)化学结构新颖并呈现多样性：海洋生物毒素的化学结构远远超过细菌毒素和陆生动物毒素的化学结构类型。部分结构在陆生物中极为罕见或为海洋生物毒素所特有；(2)作用机理特殊：海洋生物毒素特异作用于神经和肌肉可兴奋细胞膜上的关键靶位即神经受体或离子通道，从而影响与受体有关的一系列细胞调控活动，具有广泛的神经系统活性、心J】Ⅱ管系统活性和细胞活性；(3)高生物活性：来自海洋生物毒素对受体作用的高选择性和高亲和性；(4)部分海洋生物肽类毒素分子小、结构稳定、易于化学合成【3]。因此，海洋生物毒素具有极强的神经系统、心血·热点追踪·管系统或细胞系统活性．如聚醚类毒素中发现一系列高毒性毒素，象岩沙海葵毒素(Palytoxin，PTX)、西加毒素(Ciguatioxin，CTX)、刺尾鱼毒素(Maitotoxin，MTX)等。海洋毒素常作用于控制生物生命过程的关键靶位，如神经受体、离子通道、生物膜等【4】。CTX是电压依赖性Na+通道的新型激动剂，增加可兴奋细胞膜对Na+的通透性，产生强去极化，致使神经肌肉兴奋性传导性发生改变．引起一系列药理学和毒理学作用。另外C’Ⅸ还可作为研究可兴奋细胞膜结构与功能及局部麻醉药物作用机理的分子探针。作为电压依赖性Ca“通道的新型激动剂的MTX．增加可兴奋细胞膜对Ca2+的通透性，引起“钙离子超负荷”效应，触发神经递质释放，导致骨骼肌，平滑肌和心肌钙依赖性收缩，是研究钙通道药理作用特异性的重要工具药。胍胺类海洋生物毒素，其代表是tetrodotoxin．(Trx)，它是珍贵的药物，每千克近2亿美元，服用微量可使精神病患者在一瞬间恢复“正常意识”．T】Ⅸ作为一种钠离子通道外口的特异性阻滞剂，可兴奋神经纤维细胞膜上的钠离子通道，且具有高度的专一性。TI'X还是高效的局麻药物，作用比目前常用的局麻药强万倍以上。多数生物毒素经过改造，可以变成高效低毒的药物。最毒的非蛋白毒素——石房蛤毒素可经改造成为良好的镇痛药，它比普鲁卡因和可卡因强10万倍。另外，许多海藻的初级和次级代谢产物，也可作为人类需要的某些生理活性物质的来源。如海人草酸(Kainicacid)就对中枢神经细胞具有很强的兴奋作用。2抗肿瘤作用海洋抗肿瘤天然产物在海洋药物研究中一直占据主导地位，不仅开展得最早而且具有扎实的研究作者简介：李明泽，男，硕士研究生，研究方向：中药药理学与环境毒理学。基础。诸多学者预言，最有前途的抗癌药物来自海洋[51。现已发现海洋生物提取物中至少有10％具有细胞毒活性，美国每年有1500个化合物从海洋生物中分离出来．其中l％具有抗肿瘤作用[63。目前人类已从海参、海星、海胆、海绵、海鞘、海兔、海藻、珊瑚等17，8】海洋生物中分离获得大量具有抗肿瘤活性的物质，覆盖包括萜类、酰胺类、肽类、大环内酯、聚醚、核苷等多种生物类型的化合物【9】。它们抗肿瘤作用的机制一般为：(1)干扰肿瘤细胞有丝分裂和微管聚合而直接杀伤肿瘤细胞；(2)调节蛋白激酶C(PKC)合成；(3)抑制蛋白质合成；(4)增强机体自身防御体系。诱导白介素一2、TNF、干扰素分泌；(5)抑制肿瘤新生血管形成【】o．¨J。已发现众多海洋毒素具有很强的抗肿瘤活性．如岩沙海葵毒素以特殊的作用方式作用于细胞膜 f12]，具有强抑瘤活性。MTX在体内及体外对某些肿瘤细胞有明显抑制作用。PTX既有神经毒性，又有细胞毒性。研究表明PTX具有显著的抗肿瘤活性，当注射剂量为O．84mg／kg时，能抑制艾氏腹水瘤细胞的生长，增加剂量，不但可使瘤体消失，而且可使动物存活下来。因此聚醚类毒素可望在研制新型抗肿瘤药中发挥重要作用陋堋。沈先荣等【161从海洋鱼类角燕中分离纯化得到其活性成分口7】，进行了抗肿瘤效应试验，结果显示角燕制剂对小鼠S。∞肉瘤，Lewis肺瘤均有显著的抑制作用。对其进行抗肿瘤药物的新药开发研究，极有可能为肿瘤治疗提供一种有效低毒的新药物。从鲨鱼软骨中提取的一种天然海洋生物制品鲨鱼软骨制剂(Scatp)是一种新的极具前途的抗肿瘤药物，不但可克服放化疗引起的副作用。还可有效地增强患者的机体免疫力。f临床上主要用于治疗肿瘤的辅佐制剂，能提高患者体质，减轻放、化疗反应。3抗菌抗病毒作用抗病毒活性物质主要发现在海绵、珊瑚、海鞘、海藻等海洋生物中。活性成分主要有萜类、核苷类、生物碱和其它含氮类、多糖类、杂环类化合物[11-20]。如从深水海绵(Epipolasisreiswigi)中分离得到2种萜类化合物reiswignsA和B，具有高度的抗病毒活性，2txL水平无细胞毒性【21】。从贪婪屈海绵(Dysideaavara)中得到具有抗有丝分裂和抗突变活性的倍半萜Avarol和Avarone，在体外0．1“UmL浓度时可抑制HIV复制，为一种很有前景的抗艾滋病Drug evaluation，2005V01．2No．3药物。对大量的海洋动物提取的抗病素试验表明，在鲤鱼(Haliotisnifescens)、牡蛎(Crassostreavirginica)、硬壳蛤(Mercenariamercenaria)等提取物中存在一些大分子物质．体内、体外均显示出抗病毒活性。来源于多种链霉菌的TeleocidinB即为一种强抗菌药物。药理试验表明其对革兰氏阳性菌有较强的抑菌活性田～。我国研制的抗菌素——先锋霉素，最早是从意大利海岸污水顶头孢霉真菌Cephalosperiumacre— monium中发现的。现已发展一、二、三代(约30余种)和头孢匹罗(cef-pirome)等第四代抗生素药物。海洋链霉菌亚种Streptomy cesmtger sensissubsp。Gu～langyunensis发酵氨基糖苷8510一抗生素，对绿脓杆菌和一些耐药性革兰阴性菌有较强活性。从簇海鞘科蕈状海鞘Eudistoma属动物中分离出蕈状海鞘素(eudistomin)L和脱溴一L具有强烈抗型单纯疱疹病毒作用。海力特，具有保护肝细胞、改善肝功能、抑制肝病毒复制、治疗慢性肝炎的总有效率达81．5％，是目前医治病毒性肝炎较思想的海洋药物。聚甘古酯，是一种生物活性独特、结构新颖的酯类化合物，是我国拥有知识产权的抗艾滋病新药。与国外同类药比较具有作用环节多、疗效显著、毒副作用少、成本低等特点，已按国家一类新药获准进入临床研究剐。青岛海洋大学海洋药物研究所研制的一种多糖类药物“91l”，具有～定的生物活性，动物实验表明其能明显提高小白鼠的体液及细胞的免疫功能．无毒副作用；临床实验显示能显著改善各型肝炎的临床症状；使79．3％的的ALT升高的乙肝患者A1月恢复正常；并有明显抑制乙肝病毒的作用；HBsAg和HBeAg阴转率分别为9．1％和48．0％，抗一HBe阳转率为16．3％，且治疗后T细胞亚群有一定改善，临床实验认为其可作为慢性肝炎治疗的辅助药物[251。4心脑血管系统作用心脑血管药物在强心、降压、抗心率失常3类药物的研究中取得较大进展。海洋生物毒素可特异作用于神经和肌肉．可兴奋细胞膜上的关键靶位即神经受体或离子通道，从而影响与受体有关的一系列细胞调控活动，具有广泛的心脑血管系统活性。聚醚类结构是海洋天然产物特有的一类化学结构，其毒理和药理作用均十分特殊，对心脑血管系统有较高的选择作用。主要代表药品评价2005年第2卷第3期性毒素有：西加毒素(CTX)、刺尾鱼毒素(MTX)及岩沙海萎毒素(PTX)等。CTX可兴奋离体豚鼠心房和动物交感神经纤维，使心率加快，心脏收缩加强。FIX是目前最强的冠状动脉收缩剂之一，其作用强度比血管紧张素强100倍左右。MTX化学结构独特，并具有新型的离子通道作用机理，能作用于心肌细胞膜的Na+、K+ATP酶，增加细胞膜对Na+、Ca2+的摄入量及K+的外流量，将钠泵变成离子通道小孔，进而引发一系列药理学和毒理学作用，如导致平滑肌、心肌及骨骼肌收缩，是目前最强的冠脉收缩剂，作用强度比血管紧张素强100倍。海葵中含有丰富的肽类神经毒素和细胞毒素，其中低Mr(小于5000)毒素是神经毒素，专一作用于可兴奋细胞膜电压依赖性Na+通道，延长神经和肌肉的动作电位，抑制Na+通道失活。典型代表是来自黄海葵的APA和APB(49个氨基酸残基组成，3对二硫键)，具有增强心肌收缩的作用，其药效大大强于G毒毛旋花苷，被认为是治疗心衰的极有潜力的药物，目前AP类强心多肽正开发用于充血性心力衰竭和肌无力的治疗。最新研究表明，海葵肽类神经毒素也可作用于K十通道，如BgK和ShK(37个氨基酸残基组成)。海葵毒素现已成为研究强心药物的重要先导化合物，用于筛选高效无毒的强心新药[263。鱼油，主要用于治疗和预防高脂血症所致的动脉粥样硬化、冠心病。有舒张血管抗血小板聚集及抗血栓作用。鱼油具有抗心肌缺血．抗儿茶酚胺和氯化钡诱导的心律失常，减轻结扎冠脉所致心肌坏死面积，对抗结扎冠脉再灌所致室颤的发生率等作用。紫菜多糖(Porphyrapoly saccharide)，能降低心肌脂褐质含量，增强心肌收缩力、降血脂、抗凝血、降低血液粘滞度、抑制血栓形成，对预防动脉硬化、改善心肌梗塞具重要意义。藻酸双酸钠(Poly saccharideSUlfate，PSS)，具有抗凝血，降低血粘度，降低血脂，抑制红细胞和血小板聚集，以及改善微循环的作用，目前临床在以下方面已经广泛应用：治疗缺瓶性心脑血管疾病、慢性心衰，其中治疗缺血性脑血管疾病总有效率可达9l～98％fz7】。但经数年来的临床应用，发现不良反应的发生率为5％～23％。其换代产品甘糖酯(Propylene glycol mannurate sulfate，PGMS)，对治疗急性脑梗塞的临床和实验对比研究，证明其疗效高，副作用小，为防治心脑血管疾病的新药。龙虾肌碱(homarine)，广布于水产无脊椎动物中．尤其是甲壳动物中普遍含有。从甲壳类动物的心脏和围心器分离所得的龙虾肌碱与肽类物质，能影响心脏搏动的幅度与速率。龙虾肌碱在浓度不够时，则会降低搏动的频率与幅度，但肽类则兴奋心脏例。青岛海洋大学海洋药物与食品研究所从海洋生物中提取分离并经降解、分级、纯化，再经化学修饰而制得一种低分子量硫酸多糖类药物989，能抑制血小板聚集和粘附，对电凝阻断大鼠大脑中动脉(MCAO)造成的大鼠局灶性脑缺血模型及栓线法和四动脉结扎法造成的大鼠脑缺血再灌注模型及三氯化铁局部涂抹损伤血管造成的大鼠大脑中动脉血栓性脑缺血模型的缺血脑组织均具有明显保护作用。可以明显缩小脑栓塞24h的脑梗塞范围，在减少脑含水量、改善行为障碍、减少动物大脑中动脉内血栓的形成、对局灶性脑缺血和全脑缺血均有明显治疗作用[291。5其他药理作用我国科学家早已开始对海洋生物抗衰老进行研究，已经发现海洋生物中含有丰富的大分子抗氧化酶，其中包括多种鱼体内的超氧化物歧化酶(SOD)。海洋资源中小分子抗氧化剂的研究也如雨后春笋，有研究发现，鼠尾藻(Sargassumthunbergii)多糖(STPS)既有影响SOD，刺激粒细胞释放氧阴离子的作用，又有直接清除活性氧的效能。褐藻多糖硫酸酯(Fucoidan，FPS)，是从褐藻中提取的特效组分。FPS治疗慢性肾衰，对中早期肾衰效果好、无毒副作用，特别对改善肾功能、提高肾脏肌酐清除率效果尤为显著。国内外首先用于治疗慢性肾衰，挽救尿毒症患者有显著疗效，无毒副作用。从罗氏海盘车(Asteriasrollentoni)提取的总皂苷能提高胃溃疡愈合率，疗效高于甲氰眯胍，曾以海星为主配合中药制成海洋胃药，用于临床。海螵蛸具有止血、涩经止带、制酸吞酸、敛疮等功能。可中和过多胃酸，对胃溃疡、十二指肠溃疡、部分慢性胃炎等有效。海螵蛸粉用于胃部疾病超声诊断。角鲨烯(Squalene)，主要存在于鲨鱼及其他鱼类肝油中，某些植物油中，人皮肤及耳垢中也能含有。是人体内含物，参与胆固醇的合成，促进生物氧化及机体新陈代谢。长期服用能增强体质，增进食欲．消除疲劳，预防多种疾病。并有抗菌、抗癌的作用，能防止癌转移，与一些抗癌药物用，有良好的协同作用。药品评价2005年第2卷第3期成年人没有学过评价信息的方法，为成年人提供药物受益／风险信息作用有限，所以长远来看，应尽快起草并实施对儿童和青少年的药物教育计划。无论是长期还是短期。这些工作的主要目标是指导医疗服务者和消费者的行为趋向于更合理的用药。两个方面的工作优先考虑，应当立即采取措施，强调采纳创新的沟通方法。·抢先让媒体介入，计划并实施对媒体教育的项目。使媒体了解药物警戒。掌握解释和传播药物受益／风险信息的方法·对儿童和青少年进行药物教育。教育涉及医疗服务人员、健康教育人员、父母和媒体。提高公众对用药的必要性和潜在受益的认识．帮助编写和实施药物教育项目和材料儿童和青少年药物教育的十个指导原则美国药典现状报告，制定这些原则的目的是鼓励开展相关活动，帮助儿童和青少年根据他们的能力积极参与用药(药物包括所有类型：处方药、非处方药、草药、营养品如维生素和矿物质等)过程。因为相同年龄的儿童在发育、经验和能力等方面不完全相同，所以这些原则没有指定儿童的年龄。(1)儿童也是药品的使用者，有权力得到与儿童健康状态、能力和文化相适应的药物信息。(2)儿童想知道，医疗服务人员和健康教育人员应当直接与儿童交流，告诉他们有关药物的知识。(3)应当鼓励儿童对药物的兴趣，应当教会他们向医疗服务人员、父母及其他护理人员提出有关药物和其他治疗问题的方法。(4)JL童通过榜样来学习，父母和其他护理人员应当向孩子表明正确的用药方法。(5)儿童、父母及其医疗服务人员应当协商，尊重父母责任并根据孩子的健康状态和能力，循序渐进地将用药的责任转移给孩子。(6)儿童的药物教育应当考虑孩子们想知道药物的哪些内容。也要考虑医疗专业人员认为孩子们应当知道的内容。(7)儿童应当接受基本的药物信息，他们的合理用药应当作为学校健康教育的一部分。(8)儿童的药物教育应当包括药物一般使用的信息，以及药物滥用的信息，也要包括儿童使用的专用药品的信息。(9)儿童有权利知道有关药物滥用引起中毒的信息，使他们免于中毒。(10)可以请儿童参加临床试验(要经过父母的同意)，在同意参加试验以前，他们有权利得到有助于他们了解这个试验的信息。(待续)(收稿日期：2004—07-30修回日期：2005-03—1I)(上接第164页)[23】AbbanatD，LeightonM．Cell wall active ant曲ngal compounds produced by the marine fu“gusHypoxylon ocealq_iumLL一156256．I．Taxonomy and fermention．JAntibiot，1998，51(3)：296．[24】关美君，林文翰，丁源．海洋药物——二十一世纪中国药学研究的新热点．中国海洋药物，2001．79(1)：1-5．【25】姜宝法，徐晓菲，李笠，等．HBVDNA聚合酶在评价抗HBV药物中的应用．现代预防医学，2000，27(1)：5，6．[26】DelZoppoGJ．The role of platelets in ischem ic strokeNeurology．1998，51(3)：9-14．【27】姜山，李化苓，邵磊．近几年海洋药物的临床应用与研究．中国海洋药物．2001。79(1)：42～45．【281关美君，丁源．我国海洋药物主要成分研究概况(Ⅳ)．中国海洋药物，2000，(3)：36～41．[29】辛现良，耿美玉，戚欣，等．新型抗脑缺血海洋新药989作用机理的初步探讨．青岛海洋大学学报，2001，3l(4)：536～540．【30]关美君，丁源．我国海洋药物主要成分研究概况(Ⅲ)．中国海洋药物，2000，(1)：38～42．【31】SparidansRW，StokvisEdimenoJM，et a1．Chemical and enzymatic stability of a eyelie depsipeptide，the novel，marine—de—rived．anti— eaneer agent kahalalideF．Anti-CancerDrugs，2001，12(7)：575．【32]GeldofAA，1MasthergenSC，HenrarRE，et a1．Cytotoxieity and neU． rocytotoxicity of new marine antieancer agents evaluated using in vitro 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文章来源：人与生物圈 网址: http://ryswq.400nongye.com/lunwen/itemid-8222.shtml

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